Dres. Agustín R. Rovegno*, Fernando P. Secin*, Rodolfo E.J. Marrugat*, Ramón Virasoro*, Gerardo A. Lautersztein*, Luis C. Montenegro*, Gonzalo Recondo^§, Florencia Perazzo^§, Enrique Díaz Cantón^§, Ricardo Latour¥, Claudio D’Osvaldo, Samuel Gradín, Natalio Ruggeri^£, Mabel Sardi^£, Héctor Fernández*.

* Sección de Urología, CEMIC Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno". §Sección Oncología Clínica, CEMIC. ¥ Radioterapeuta de CEMIC. £ Mevaterapia.

Con el apoyo de la Fundación René Barón, FOSDIC (Fundación Obras y Servicios para el personal directivo de la Industria de la Construcción), y Fundación Aragón.

CEMIC. Las Heras 2900. Buenos Aires, Argentina.

Cáncer de próstata. Braquiterapia. Implante de semillas de Iodo 125.

Radioterapia Externa Conformada y Modulada. Prostatectomía radical.

INTRODUCCION:

El pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata organoconfinado ha sido relacionado principalmente con el estadio tumoral, el valor de PSA en el momento del diagnóstico y el score de Gleason. El resultado de los distintos tratamientos curativos aparece como medianamente aceptable, especialmente si el valor de PSA al diagnóstico es menor a 20 ng/ml. Se especula también con que algunos enfermos tienen una buena expectativa de vida sólo con tratamiento observacional.

En el campo de los tratamientos activos, la elección entre cirugía radical o radioterapia continua siendo motivo de investigación y controversia. Con el proyecto de investigar cuáles eran los resultados alcanzados en nuestra población revisamos todos los pacientes a quienes le diagnosticamos cáncer localizado de próstata en la década de los 90 y seleccionamos para un análisis los que recibieron alguna modalidad de tratamiento curativo.

En nuestra sección utilizamos el tratamiento radiante de fuente externa o la braquiterapia como únicos recursos curativos hasta 1996 cuando incorporamos la prostatectomía radical, de esta manera el número de casos tratados con cirugía resultó inferior en número y tiempo de seguimiento al de la radioterapia externa o braquiterapia. Algo similar sucede con la radioterapia tridimensional conformada que recién se incorporó en 1997.

Es objetivo de esta presentación establecer y comparar las curvas de supervivencia libres de recidiva bioquímica en pacientes con cáncer organoconfinado de próstata tratados con prostatectomía radical retropubiana (PRR), braquiterapia (BQT), radioterapia externa (RXT) y radioterapia conformada (RXTc) hayan recibido o no terapia neoadyuvante con supresión androgénica, en nuestra población de enfermos durante la década del 90.

 MATERIAL Y METODOS:

Criterios de inclusión: Todo paciente con diagnóstico de cáncer de próstata clínicamente organoconfinado (T1a-T2b N0 M0) que haya sido tratado con PRR, BQT, RXT y RXTc, con o sin supresión androgénica neoadyuvante.

Criterios de Exclusión: Todo paciente que no tenga su historia clínica completa o que no se haya podido actualizar al momento de la recopilación de datos. Los pacientes con estadios avanzados. Pacientes con valores de PSA mayor a 90 ng/ml al momento del diagnóstico. Pacientes tratados a partir del 1 de enero de 2001.

Criterios de Eliminación: Todo paciente que haya cumplido con los criterios de inclusión pero que haya recibido alguna otra forma terapéutica (observación u hormonoterapia). Se eliminan de la comparación de las curvas de Kaplan Meier los pacientes que presentaron falla bioquímica dentro del año de tratamiento y/o tiempo de seguimiento menor a ese lapso.

Coordenadas temporoespaciales: Todo paciente diagnosticado y tratado entre el 1 de diciembre de 1990 y el 31 de diciembre de 2000.

Diseño: Retrospectivo, longitudinal y observacional.

Muestreo: El muestreo fue consecutivo, no probabilístico. Los grupos tratados con las distintas formas de radioterapia fueron seleccionados de manera que no hubiera diferencias en edad, niveles de PSA al momento del diagnóstico, valores de Gleason y tiempos al nadir del PSA. Las tres primeras variables de apareamiento fueron validadas estadísticamente con el T-Test de Student y los tiempos al nadir fueron graficados con curvas de Kaplan Meier y comparados con la prueba de Cox-Mantel. El error alfa de las pruebas fue del 0.05 y el error beta de 0.20, con un poder del 80%.

La asignación de cada tratamiento fue no randomizada, sino por el contrario el resultado de una elección conjunta con el paciente luego de habérsele explicado las ventajas y desventajas de cada una de las opciones terapéuticas. De esta manera, la indicación del tratamiento no resultó de un protocolo dirigido sino el reflejo de nuestra práctica habitual donde la forma terapéutica se selecciona considerando las preferencias y/o necesidades de los pacientes.

Población en estudio: Pacientes con cáncer organoconfinado (T1a-2b N0 M0) de próstata.

Variable Independiente: Tratamiento con prostatectomía retropúbica radical, braquiterapia, radioterapia de fuente externa o radioterapia conformada.

Variable Dependiente: Tiempo hasta la recidiva bioquímica. Se definió como recidiva bioquímica para los pacientes que recibieron cualquier forma de radioterapia a una cifra de PSA equivalente o mayor al valor nadir de PSA + 3. Por ejemplo, si el valor nadir de PSA fue 0,1ng/ml, se consideró recidiva bioquímica a un PSA igual o mayor a 3,1ng/ml. Para los tratados con PRR, se considero recidiva bioquímica a un PSA igual o mayor a 0.4ng/ml. Se estableció como fecha de ingreso al seguimiento a aquella en la cual el paciente recibió la última dosis de radioterapia (externa o conformada), o en la que se le implantaron las semillas radiactivas, o en la que se realizó la intervención quirúrgica. El momento de recidiva bioquímica fue la fecha en la que se constató un valor de PSA equivalente o mayor al valor nadir del PSA + 3. El tiempo de supervivencia libre de recidiva bioquímica tiene su comienzo con la fecha de ingreso al seguimiento y finaliza con la fecha de recidiva, óbito, pérdida del paciente o, para los no recidivados, con la fecha del último valor de PSA de control.

Algunos pacientes aumentan sus valores de PSA en los primeros dosajes posteriores al tratamiento con radioterapia. Algo similar sucede luego de la PRR, en la que los enfermos no logran descender sus valores de PSA en el postoperatorio. Ambas circunstancias son consideradas como claros indicios de enfermedad localmente avanzada al momento del tratamiento primario o incluso compromiso extraglandular. A los efectos de controlar la variable subestadificación clínica, se excluyen de la comparación de los tiempos de supervivencia de Kaplan Meier aquellos pacientes que recidivaron antes del año o tuvieron un tiempo de seguimiento menor a ese lapso.

Escala: Numérica expresada en días.

Valores: Presentó o no presentó recidiva bioquímica.

Operacionalización de la variable y estadística: Se recopilaron las historias clínicas de nuestra población de pacientes con cáncer de próstata y se los agrupó de acuerdo al estadio clínico. Dicha información fue almacenada en una base de datos en un programa de Microsoft Excel 7 .0 en Windows 98. (Apéndice)

Las funciones de supervivencia con sus intervalos de confianza del 95% fueron estimadas mediante las curvas de Kaplan-Meier para cada forma terapéutica con los programas Statistix 7.0 para Windows y SPSS 9.0 para Windows. Se compararon las mismas con la prueba de Cox-Mantel. El error alfa de las pruebas fue del 0.05 y el error beta de 0.20, con un poder del 80%.

En todos los casos la estadificación fue realizada con examen dígito rectal, dosaje de PSA, ecografía y biopsia transrectal ecodirigida, tomografía axial computada de abdomen y pelvis y centellograma óseo corporal total. Las biopsias fueron tomadas en forma sextante con aguja Tru-Cut. A los fines de este estudio, se empleó la estadificación clínica sugerida por el American Joint Committee on Cancer (1992). Las biopsias fueron efectuadas en consultorio ecográfico o en casos seleccionados bajo una sedación en quirófano con manejo ambulatorio.

La PRR incluyó vaciamiento ganglionar iliobturatriz bilateral y congelación intraoperatoria en 19 de los 32 pacientes.

Los pacientes tratados con alguna forma de radioterapia (externa o conformada) recibieron entre 64 y 78 Gy. Aproximadamente el 90% de las terapias radiantes fueron efectuadas en el mismo centro médico (Mevaterapia). En ambos casos se empleó un acelerador lineal de 10 MeV, aplicando un campo anteroposterior y dos oblicuos a una dosis fraccionada de 4.5 Gy con la técnica convencional. Con la técnica conformada se configuran seis campos bajo control tomográfico con cortes cada 3 mm, efectuando una reconstrucción tridimensional de la próstata y estructuras adyacentes. La dosis fraccionada es de 1.8 Gy.

La BQT se efectuó con implante de semillas de I^125. Hasta 1995 el implante fue a "mano alzada" luego de exponer la próstata con cirugía a cielo abierto y previa linfadenectomía ilioobturatriz; posteriormente se practicó bajo anestesia general por abordaje perineal con control tomográfico e internación menor a 24 hs. El plan de implante se desarrolló por medio de un programa computarizado de dosimetría y utilizando las imágenes tomográficas de las semillas.

El tratamiento con supresión hormonal en los pacientes encaminados a tratamiento radiante consistió en la aplicación de agonistas LHRH precedida de la administración de antiandrógenos durante 7 a 10 días. La duración de esta terapia fue lo necesariamente extensa como para descender el valor del PSA inicial a cifras por debajo de 1ng/ml y lograr un volumen prostático menor a 30 gramos por ecografía transabdominal. Dicho tiempo nunca fue superior a los 12 meses. Fue detenida con la finalización del tratamiento radiante de fuente externa o 2 meses después del implante de semillas radioactivas. La razón de neoadyuvancia hormonal en los 4 enfermos tratados con PRR fue la necesidad de postergar la cirugía; en 2 porque debían pasar por otras intervenciones (cirugía por cáncer de colon y cirugía de aneurisma de aorta) y los otros 2 para cumplir con compromisos sociales que consideraban ineludibles.

El primer dosaje de PSA de control fue obtenido dentro de los tres meses posteriores a la finalización de cada uno de los tratamientos y a partir de entonces las mediciones fueron semestrales, salvo que el paciente consultara por síntomas que hicieran sospechar la posibilidad de una recidiva. En los pacientes que recibieron neoadyuvancia con supresión hormonal se consideraron para el nadir los valores de PSA a partir de los 3 meses de finalizada la supresión.

RESULTADOS:

Hubo nueve defunciones en el período de estudio: dos de ellos por progresión de la enfermedad de base, dos por infarto agudo de miocardio, uno por accidente cerebro vascular, uno por carcinoma de riñón avanzado y tres de causa desconocida. Cuatro pacientes fueron perdidos del seguimiento, lo que representa una tasa de pérdida de 2.2% (IC95%: 0.6-5.6).

Debido a la mencionada selección de pacientes de los grupos tratados con distintas formas radioterapia, no hubo diferencias significativas entre ellos en las variables edad, valor de PSA al diagnóstico, Gleason y tiempo al nadir del PSA. El grupo que recibió tratamiento quirúrgico presentó un promedio de edad significativamente menor que los sometidos a cualquiera de las tres formas radiantes. Por comparación de proporciones el p valor a una cola fue <0.001 cuando se contrastó separadamente la edad promedio de PRR contra BQT, RXT y RXTc. No hubo diferencias en los parámetros PSA al diagnóstico, Gleason y edad entre PRR y el resto de los grupos, exceptuando que en el grupo PRR se constató un promedio significativamente menor en los valores de PSA al momento del diagnóstico que la del grupo RXT (p a una cola =0.03).

La proporción de pacientes que recibieron neoadyuvancia fue significativamente mayor para los grupos BQT y RXTc que para RXT y PRR. La comparación de proporciones arrojó los siguientes valores de p: BQT vs RXT p<0.001; BQT vs PRR p<0.001; RXTc vs RXT p=0.01 y RXTc vs PRR p=0.001. No hubo diferencias significativas entre las proporciones de RXT vs. PRR y RXTc vs. BQT.

Las 19 biopsias por congelación intraoperatoria del vaciamiento ganglionar iliobturatriz bilateral fueron negativas.

Los tiempos de seguimiento fueron significativamente mayores para RXT que para las otras tres formas terapéuticas (p valor a una cola para cada una de las comparaciones <0.001). La BQT también presentó un seguimiento significativamente mayor que RXTc (p<0.001) y PRR (P=0.01).

El análisis estadístico que excluye a los pacientes recidivados o con un seguimiento menor a un año se efectuó sobre un total de 144 pacientes distribuidos de la siguiente forma: BQT 38, PRR 17, RXT 63, RXTc 26. En la tabla 2 se detalla la estadística descriptiva de cada grupo.

Se describen en la tabla 3 y 4 las distintas proporciones acumuladas de pacientes libres de recidiva bioquímica a los distintos años de seguimiento, con sus intervalos de confianza del 95%, que corresponden respectivamente a los grupos que fueron analizados desde el primer día luego de efectuado el tratamiento primario y al grupo cuya evaluación excluyó a los pacientes recidivados o con un seguimiento menor a un año. (gráficos 1 y 2)

Grafico 1:

 Curvas de Kaplan Meier de supervivencia libre de recidiva bioquímica para cada tratamiento sobre un total de 180 pacientes distribuidos de la siguiente forma: BQT 46, PRR 32, RXT 65, RXTc 37.

Por la prueba de Cox–Mantel se observó que el tiempo de supervivencia libre de recidiva bioquímica es significativamente mayor para los pacientes tratados con RXT frente a RXTc (p=0.04) y PRR (p=0.02). (Tabla 5) Luego de excluidos los pacientes recidivados o con un seguimiento menor a un año únicamente se observó por la misma prueba estadística una diferencia en el límite de la significación estadística entre las curvas de supervivencia de RXT y RXTc (p=0.05). No se detectaron diferencias significativas entre el resto de las curvas de Kaplan Meier para los tiempos de seguimiento establecidos. (Tabla 5)

DISCUSION:

El elemento distintivo de esta comunicación es que el análisis de los distintos tratamientos curativos para el cáncer de próstata se llevó a cabo dentro de una población de pacientes que sería la habitual para una sección de Urología con tareas predominantemente asistenciales. De esta manera, la elección de los recursos terapéuticos no estuvo condicionada por la necesidad de adhesión a un protocolo sino por la convicción del médico tratante equilibrada con las preferencias del paciente. En la mayor parte de las ocasiones hubo también acuerdo con los miembros de la sección de Oncología Clínica, circunstancia que alejó a la decisión del terreno de las preferencias personales.

Hay pocas comunicaciones en las que dentro de una misma población se evalúen los resultados del tratamiento radiante en sus distintas modalidades frente al tratamiento quirúrgico para el cáncer de próstata localizado. Aun con esta convicción, se avanzó más en ese aspecto y con recursos estadísticos se seleccionaron las poblaciones de cada grupo terapéutico de manera que fueran similares en score de Gleason, PSA en el momento del diagnóstico, estadificación clínica y tiempo al nadir en los grupos de tratamiento radiante, lo cual, si bien significó una disminución en el número de sujetos evaluados, permitió conclusiones más valiosas desde el punto de vista estadístico.

El análisis de las curvas de seguimiento hasta la falla bioquímica descubre resultados similares para los grupos manejados con radioterapia de fuente externa y braquiterapia, quedando la cirugía y la radioterapia conformada con curvas que denotan un resultado inferior estadísticamente significativo.

Es perfectamente conocida la subestadificación clínica del cáncer de próstata, y en esta serie quirúrgica también fue evidente con un 50 % de infiltración capsular y 20 % de límites de resección comprometidos, lo que coincide con las cifras de subestadificación habitualmente comunicadas. Extendiendo esta apreciación a los grupos de tratamiento radiante en los que no se dispone del órgano enfermo para análisis patológico, es admisible que una proporción de estos pacientes tenga justificación de recidiva por ser la enfermedad de mayor extensión que la supuesta. Ahora bien, por distintas razones difíciles de evaluar esta circunstancia no es evidente en forma inmediata con el tratamiento radiante pero si lo es con la cirugía ya que un buen número de los pacientes subestadificados no alcanzan nunca o se alejan rápidamente de los niveles plasmáticos de PSA calificados como "no dosable". En el grupo tratado con prostatectomía radical la mitad de los enfermos con infiltración capsular mostraron antes del año cifras de PSA mayores a 0,4 ng/ml.

Admitiendo lo anterior, en el análisis de los datos quedaría perjudicada la cirugía puesto que su fracaso sería advertido más tempranamente que en el tratamiento radiante. Intentado salvar esta desventaja, se llevó adelante un segundo análisis de las curvas de supervivencia libre de recidiva bioquímica, pero comenzando el seguimiento al año de finalizado el tratamiento. En otras palabras, se excluyen del análisis los pacientes con seguimiento menor a un año o con recidiva dentro de ese primer año. El examen de las curvas de supervivencia así modificadas revela ahora que todos los grupos terapéuticos, salvo el de radioterapia conformada, proporciona resultados estadísticamente similares a los 4 años: braquiterapia 68% de pacientes libres de recidiva bioquímica, prostatectomía radical 64% y radioterapia de fuente externa 51%. La radioterapia conformada no puede evaluarse ya que no hay un tiempo de seguimiento adecuado.

Esta similitud en los resultados tampoco es nueva y reiteradamente se ha expresado la escasa diferencia en potencialidad curativa entre radioterapia y cirugía en el cáncer de próstata clínicamente localizado.

Otra inquietud frecuentemente expresada y que también surge del análisis de esta serie, es la necesidad de buscar elementos de juicio en la evaluación inicial del cáncer de próstata que permitan corregir los abultados porcentajes de subestadificación clínica. Este esfuerzo probablemente mejoraría los resultados de la prostatectomía radical ya que la recidiva bioquímica fue excepcional entre los pacientes correctamente estadificados clínicamente: solo 3 de 20 pacientes en esa situación presentaron recidiva bioquímica.

Finalmente debe tenerse en cuenta que del total de braquiterapias consideradas, 12 (26%) se realizaron con la técnica de implante a "mano alzada", esto es exponiendo la próstata por vía retropúbica. Si bien los resultados fueron buenos ya que de ese grupo sólo 4 recidivaron, también es cierto que la distribución de las semillas puede no haber tenido la homogeneidad deseada aunque se hayan alcanzado las isodosis correspondientes.

El tiempo de supervivencia libre de recidiva bioquímica no es estadísticamente diferente entre los distintos grupos terapéuticos si se excluyen los enfermos con seguimiento menor a 1 año o recidiva durante el primer año posterior al tratamiento. La subestadificación es un elemento dominante comprobado en el análisis del grupo tratado con cirugía. Un seguimiento a más largo plazo del grupo quirúrgico podría poner de manifiesto una mayor capacidad curativa.

  AGRADECIMIENTOS :

BIBLIOGRAFIA SUGERIDA